多能干细胞能分化为成年身体中的每一种成熟的细胞，比如皮肤细胞、软骨细胞等，但是这其中需要很多步骤。例如，在成为心脏细胞的道路上，具有多能性的胚胎干细胞首先分化为中胚层（这是最早的胚胎中发现的三种原始组织之一）的干细胞。中胚层的干细胞再形成骨细胞、肌肉细胞、血管细胞和跳动的心脏细胞。人们普遍认为，一旦一个干细胞开始沿着这些分化路径中的一条往下走，它就不能回头选择不同的命运。但在一项新的研究中，他们的偶然观察颠覆了干细胞在分化过程中保持分化路径不变的基本概念。来自美国格拉斯通研究所的研究人员发现仅剔除一个基因就可让注定要成为心脏细胞的前体细胞细胞突然变成了脑细胞的前体细胞。（注：前体细胞可视为从干细胞分化到具体细胞的最后一步。）相关研究结果于年1月26日在线发表在Nature期刊上。沃丁顿景观年发育生物学家Waddington提出了一个描述基因调控下细胞分化的动态性的一个经典的隐喻——沃丁顿表观遗传景观(TheWaddingtonsepigeneticlandscape)。他将干细胞分化比喻作从高处沿山坡滚落下的小球，直到一个稳定的盆地(basin)，该盆地也就代表一定的分化状态。
图源网络/沃丁顿表观遗传景观
小球最开始能量较高，处于不稳定状态，对应干细胞等未分化的细胞状态，小球最终滚落于低能量的盆地，较稳定，对应分化后的细胞。小球（干细胞）沿着不同的路径最终可以进入不同的盆地（分化为不同的细胞）。十年前，山中伸弥博士将完全分化的成体细胞重编程为诱导性多能干细胞（ipsc）。虽然这并没有赋予细胞在不同山谷间跳跃的能力，但它像缆车一样让细胞回到了分化景观的顶部，重新选择分化路径。此后，其他研究人员已发现，一些细胞可以通过一种称为“直接重编程”的过程转化为密切相关的细胞类型---比如将心脏成纤维细胞转化为心肌细胞。但没有一个细胞能在截然不同的分化路径之间自发跳跃——比如要分化成骨细胞的干细胞无法成为亲缘关系较远的脑细胞类型。然而，在这项新的研究中，心脏细胞前体细胞在缺乏一种称为Brahma的蛋白的情形下确实可以直接转化为脑细胞前体细胞。令人惊讶的发现研究团队在年已发现蛋白Brahma与其他相关分子一起发挥作用，促进心脏的形成。这次他们单独研究了蛋白Brahma他们使用基因编辑技术剔除了培养皿里的小鼠干细胞的基因Brm（一个产生蛋白Brahma的基因）。经过10天的分化，这些干细胞不再分化成正常的心脏细胞前体细胞，只是一团惰性的细胞团。而对照组（没有剔除基因的小鼠干细胞），10天分化后产生了有节奏地跳动的细胞——心脏细胞。Brm缺失导致神经基因在心脏干细胞分化中的表达经过进一步的分析，Bruneau团队意识到所产生的细胞不跳动的原因是移除Brahma不仅关闭了心脏细胞所需的基因，而且还激活了脑细胞所需的基因。心脏细胞前体细胞如今变成脑细胞前体细胞。这些作者随后跟踪了分化的每一步，意外地发现这些细胞从未返回到多能性状态。相反，这些细胞在分化路径之间，就像抄了捷径一样，直接跳跃到了另一条分化路径，而不需要先乘缆车回到顶部。
对疾病的启示
虽然实验室培养皿中的细胞细胞和整个胚胎中的细胞环境有很大不同，但是这项研究的结果对细胞健康和疾病有借鉴意义。分化路径比我们想象的要复杂和脆弱得多，如果仅仅移除Brahma蛋白就可以使中胚层干细胞（如心脏细胞前体细胞）变成外胚层干细胞（如脑细胞前体细胞），那么在心力衰竭等疾病环境中，心脏细胞又会经历怎样的变化以至于改变了它们的特性？同时这项研究结果也能用于开发再生疗法，比如通过诱导生产新的心脏细胞或大脑细胞。
