心力衰竭，一直是困扰人类健康的严重疾病，据相关研究报道，全球约有万心衰患者。心衰患者预后较差，治疗方法有限，五年生存率仅有34%，低于大多数的恶行肿瘤。因此，人类一直期翘首以盼新的治疗手段的出现。近日，FDA授予新型选择性心脏肌球蛋白激活剂OmecamtivMecarbil快速通道资格，该药是一种慢性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的治疗药物，全新的作用靶点或许会为心衰治疗带来新的希望。
HFrEF和提高心脏收缩能力的疗法
治疗的假说基础
HFrEF是一种因心肌细胞损失或功能障碍而引起的隐匿性疾病。后续心脏收缩功能的降低和心肌应力的增加触发了多种相关的代偿机制，包括神经体液激活和心室重构。这种心室重构引起心肌需氧量增加、收缩能力下降，最终使得心肌损伤增加、心肌细胞死亡，形成恶性循环最终导致有症状的HF和死亡。目前已经开发出多种疗法治疗HFrEF的神经体液异常激活，包括血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂，盐皮质激素拮抗剂，β受体阻滞剂，以及最近开发的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂。然而，这些疗法并未解决HFrEF发病机制中收缩功能下降这一核心因素。自年肾上腺素被发现以来，人们一直希望能够通过提高收缩功能来阻止或减少有害的神经体液激活和心室重构，最终改善症状，减少相关临床事件如HF住院和死亡的发生。
提高细胞内钙离子浓度的正性肌力药的
临床试验均以失败告终
这些试验均未能减少死亡率。这些药物的共同机制是增加细胞内钙离子浓度以增加心脏功能，大部分还具有血管活性或电生理上的作用。这类药物被统称为calcitrope。
β-肾上腺素能激动剂通过刺激β-肾上腺素能受体增加心脏收缩力，同时产生cAMP。作为第二信使，cAMP促进L型钙通道的磷酸化，从而增加钙的内流以及鱼尼丁受体介导的肌质网钙的释放。这些药物能够增加心率，并具有轻微的血管舒张作用。在药理学有效剂量范围内，通过口服calcitrope提高心肌收缩力的药物均导致死亡率上升。因为这些药物的副作用（如死亡率上升）和获益机制密不可分。
表1.包含口服calcitrope的慢性心衰临床试验
OM，一种新型心肌肌球蛋白激活剂
作用机制及研究
OM的开发基于如下假设：直接激活肌节可以增强心脏功能，并且不会出现传统正性肌力药的不良反应。为了验证该假设，我们通过高通量平台生化重建了肌小节中约40万个小分子化合物，并筛选了心肌肌球蛋白的小分子激活剂。不断优化该化合物的效能、物理性质和药代动力学，最终合成了OM。
OM是一种选择性的心肌肌球蛋白激活剂，通过在变构位点特异性结合肌球蛋白来增加心肌收缩力，该变构位点将其杠杆臂稳定在启动位置，这样可在心肌收缩期累积大量处于该状态的肌球蛋白。于是结合到肌动蛋白微丝的肌球蛋白会增加，一旦心动周期开始，它们就会释放能量，从而增加心肌的收缩力。通过稳定心肌收缩状态前的状态，减少不必要的ATP损耗，OM可以在总体上提高能量的利用效率。在心肌细胞钙瞬变没有变化的情况下，OM通过直接作用于肌丝，增加离体心肌细胞的收缩，从而增加收缩力。由于没有发生钙瞬变，OM和calcitrope的作用机制不同。
图.Omecamtivmecarbil的作用机制
在临床前模型中，通过超声心动图评估，在SD大鼠和比格犬中，OM心脏功能的改善呈剂量和浓度依赖性。在心肌梗死后合并连续快速心室起搏的HF犬模型中，通过植入持续血流动力学监测设备和心脏超声，可以发现OM提高了短轴缩短率、室壁收缩增厚率、收缩期射血时间、每搏输出量和心输出量，在不改变平均动脉压的情况下降低心率和左房压力。心肌血流和氧消耗无统计学显著差异。
总的来说，在临床前试验中，OM可以在不影响心率、血压和心肌氧消耗的情况下改善心功能。
I期和II期临床试验
在开始GALACTIC-HF试验之前，在16项已完成的临床研究中，超过名受试者服用了OM。
表2.部分包含Omecamtivmecarbil的临床试验
在大规模急性失代偿性HF和慢性HF试验之前，I期和II期试验的总体目标是精确探究与OM剂量和暴露相关的安全性、耐受性、药代动力学和对心脏功能的影响，为III期临床试验即GALACTIC-HF试验做好准备。
静脉给药途径的OM相关研究最先在34名健康青年男性中展开，随后在45例患LVEF≤40％的慢性稳定的HF患者中进行了研究。在这两项研究中，OM均剂量依赖性地增加收缩期射血时间（SET）、短轴缩短率、每搏输出量、左室射血分数，同时减少心室容量。血浆内OM浓度超过1,ng/ml时，有症状性心肌缺血的风险上升。附加的I期临床研究定义了口服OM的药代动力学特征，并证明其在临床上与其他药物互相影响的可能性较低。
在95名患有慢性HFrEF，LVEF≤35％且运动能够引发心绞痛的患者中，评估运动和心律升高时OM的安全性和耐受性。在进行2次基线、症状限制的平板运动实验（ETTs）之后，患者被随机分组接受20小时的安慰剂或OM盲注。在研究药物输注完成之前进行的重复ETT试验中，两组之间的主要终点（输注期间因心绞痛而早于基线时间节点停止ETT的患者比例）无差异（仅安慰剂组中的1例患者由于心绞痛在治疗早期停止了ETT），这支持了OM在易发生心肌缺血人群中的安全性。
临床II期研究ATOMIC-AHF（AcuteTreatmentwithOmecamtivMecarbiltoIncreaseContractilityinAcuteHeartFailure）试验招募了名LVEF≤40%、利钠肽升高的急性HF住院患者，该试验证明了急性失代偿性HF人群中OM的安全性和耐受性，并发现可以改善呼吸困难症状。
临床II期研究COSMIC-HF（ChronicOralStudyofMyosinActivationtoIncreaseContractilityinHeartFailure）评估了稳定HF患者使用20周OM的效果。患者被1：1：1分配到安慰剂组、每天口服OM25mg2次组或药代动力学（PK）指导下口服OM组（OM-PK组），总时长20周。在COSMIC-HF试验中，OM的耐受性和不良事件与安慰剂相似，房性或室性心律失常，心肌缺血或低血压事件无差异。OM-PK组与安慰剂组相比，SET、每搏输出量显著上升，心率、心室容量、NT-proBNP显著下降。总体而言，COSMIC-HF试验的结果支持OM进入心血管结局试验阶段，以明确评估这种新型治疗方法的获益和风险之间的平衡。
图1.COSMIC-HF试验中主要评价指标的变化
GALACTIC-HF试验：研究设计与方法
GALACTIC-HF试验（NCT）是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的以心血管事件驱动设计的临床试验，目的是评估OM在慢性HFrEF患者中的有效性、安全性和耐受性。首要临床终点是到心血管事件死亡或首次心衰。从医院和门诊招募的8,例接受HF治疗的患者以1：1方式随机分配给OM组或安慰剂组。受试者按照分组接受治疗，直到例患者因心血管事件死亡，该试验终止。
图2.GALACTIC-HF试验的研究设计
研究人群
GALACTIC-HF试验的纳入和排除标准见表3。本试验旨在招募因射血分数降低和HF风险（包括心血管死亡）增加而出现症状的HF患者。利钠肽浓度升高提供了HF的客观证据，并与HF住院率和心血管事件死亡率上升相关。
表3.GALACTIC-HF试验的入组和排除条件
研究设计考虑到心房纤颤可独立增加钠尿肽浓度，并避免入选人群中心房纤颤的过高，心房纤颤患者选择较高的钠尿肽阈值。先前住院治疗心衰是再住院的一个公认的风险因素，但最近的数据显示，去急诊室治疗心衰也会给再住院带来很大的风险。本研究入组的患者中大约25%是正在住院的患者。
研究方案
根据COSMIC-HF试验的药代动力学和效力结果选择GALACTIC-HF试验中OM的剂量。研究中使用的药物以相同的OM片剂或匹配的安慰剂形式提供，在早晨空腹和晚上餐后两次给药，起始剂量为25mg，每天2次。在受试期间根据血药浓度调整用药剂量，使其血药浓度至少达到ng/ml，同时避免浓度ng/ml。
研究评估
筛选和随机化
所有受试者在筛查前均签署了知情同意书。在正式试验前，均进行了安慰剂导入期。符合资格要求的受试者以双盲方式以1：1的比例随机分配给OM或安慰剂。
每次随访时，都要评估不良事件和研究终点。该试验的主要结局是心血管事件死亡或HF加重。考虑到心血管事件死亡率的重要性，我们扩大了样本量以保证GALACTIC-HF试验选择心血管事件死亡作为结局是可行的，这也是OM整个临床试验流程中的第一个次要终点。HF加重事件需满足以下条件：紧急的就医或住院，有HF症状,新发或加重的HF证据，接受HF治疗，主要诊断是HF。
在COSMIC-HF研究中，在OM治疗的患者中，根据KCCQ问卷评分的结果，20周时总症状评分得到了显着改善。在中度至重度症状患者的亚组中，OM治疗与安慰剂组间的差异最大，HF症状发生频率和严重程度都有改善的趋势。
在GALACTIC-HF试验中，受试者根据研究时间表进行了具体评估。在心电图检查中，重点
