慢性心力衰竭

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当心衰遇上房颤时,该如何进行诊断和治疗呢 [复制链接]

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本文重点

恩格列净将首次和再次因心衰而住院的相对风险大幅降低30%,同时显著减缓肾脏功能的下降

伴和不伴2型糖尿病患者亚组的结果均一致1

心力衰竭是美国和欧洲患者住院的主要原因2

III期EMPEROR-Reduced临床试验结果今日发表于《新英格兰医学杂志》1

近日,勃林格殷格翰和礼来公司公布了III期EMPEROR-Reduced临床试验的完整结果,这项研究针对伴和不伴糖尿病、射血分数降低的心力衰竭成人患者。研究结果表明:

恩格列净可将心血管死亡事件或因心衰而住院的相对风险(试验主要终点)显著降低25%。这项试验评估了在标准治疗基础上加用恩格列净(10mg)与加用安慰剂相比的效果。1研究结果在年欧洲心脏病学会(ESC)年会上对外公布,并发表在《新英格兰医学杂志》上。

主要终点结果在伴和不伴2型糖尿病的患者亚组中均保持一致。试验的关键次要终点分析表明:恩格列净可将首次和再次因心衰而住院的相对风险降低30%。此外,与安慰剂组相比,恩格列净组患者的eGFR(衡量肾功能下降的指标)下降更慢。1

MiltonPacker博士

美国德克萨斯州达拉斯贝勒大学医学中心

EMPEROR项目执行委员会主席

心力衰竭是一种具有破坏性、使人衰弱的心血管疾病。它不仅影响生活质量,而且还是一种进行性疾病,患者需要反复住院,并伴有肾功能丧失。EMPEROR-Reduced试验结果证明,当射血分数降低的心衰成人患者使用恩格列净后,因心衰而住院的次数减少,同时肾脏功能下降减缓。我们希望,这些研究发现将帮助改善全球心力衰竭患者的治疗结果。

张健教授

EMPEROR-Reduced项目中国主要研究者

中医院

中国心力衰竭患者人数已逾千万,给患者家庭和社会造成了严重的负担。EMPEROR-Reduced试验结果表明,无论是否合并糖尿病,慢性射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者在标准治疗基础上应用SGLT2抑制剂恩格列净治疗均能显著降低心血管和肾脏事件的风险。我们期待着未来这一突破性的药物能给中国的心力衰竭患者带去新的治疗选择。

在一项探索性分析中,EMPEROR-Reduced主要终点观察到的绝对风险降低相当于16个月治疗19名患者可以防止一次心血管死亡或心衰住院事件。另一项探索性分析表明,恩格列净使复合肾脏终点*的相对风险降低50%,1包括终末期肾脏疾病或肾脏功能严重丧失。

在EMPEROR-Reduced试验中,上述疗效通过简单给药方案即可达到,每天给药一次,无需滴定。安全性与恩格列净的已知安全性相似。不良事件在临床上无显著差异。与安慰剂相比,不良事件包括血容量不足、低血压、体液不足、肾功能不全、高钾血症或低血糖事件。1

心力衰竭影响全球超过万人,美国和欧洲每年因心衰而住院的人数超过万。2发生心力衰竭时,心脏无法将足够的血液泵送到身体其余部位,它是心肌梗塞最常见且严重的并发症。5,6心衰患者经常会感到呼吸困难和疲劳,这严重影响他们的生活质量。7,8心衰患者的肾功能通常也会受损,这可能对预后产生重大负面影响。9

WaheedJamal博士

勃林格殷格翰公司副总裁

心脏代谢领域医学负责人

心力衰竭会对患者产生深远的影响,可能会带来严重影响患者生活的心脏和肾脏后果。

EMPA-REGOUTCOME?试验结果表明,针对2型糖尿病合并确诊的心血管疾病患者,恩格列净是首个可降低心血管死亡与因心衰而住院风险的SGLT2抑制剂。随着EMPEROR-Reduced试验结果的公布,我们开创了全新的局面。如今我们有强大的证据表明,恩格列净可降低心血管疾病风险并减缓心衰患者的肾脏损害进展,从而改变数百万患者的生活。我们期待进一步探索这些数据,并计划在今年晚些时候向监管机构提交注册申请。

JeffEmmick博士

礼来产品开发副总裁

数以千万计的人患有心力衰竭和肾脏疾病,其中许多患者伴有糖尿病。EMPEROR-Reduced试验结果表明,恩格列净可帮助改善心力衰竭的治疗结果,同时减缓患者肾功能的下降。我们很高兴分享这些数据。通过正在进行的EMPOWER计划,我们希望重新定义这些患者的治疗方式。

美国食品药品监督管理局(FDA)已授予恩格列净快速通道资格,用于降低心衰患者心血管死亡与因心衰而住院的风险。10该资格适用于EMPEROR计划,包括EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved试验。EMPEROR-Preserved试验旨在评估恩格列净对射血分数保留的心衰成人患者心血管死亡或因心衰而住院的影响,11该领域目前没有获批的治疗药物。EMPEROR-Preserved试验的结果预计将于年获得。

此外,正在进行的EMPA-KIDNEY试验旨在评估恩格列净对伴或不伴糖尿病的确诊慢性肾脏疾病成人患者肾脏疾病进展和心血管死亡产生的影响。12FDA同样授予恩格列净治疗慢性肾脏疾病的快速通道资格,这表明全球范围内慢性肾脏疾病患者迫切需要全新的治疗选择。13EMPA-KIDNEY试验的结果预计将于年获得。

EMPEROR和EMPA-KIDNEY临床试验是EMPOWER临床项目的一部分,EMPOWER是所有SGLT2抑制剂中最广泛和最全面的试验之一,旨在探索恩格列净对各种心脏-肾脏-代谢疾病患者生活的影响。该项目还包括EMPACT-MI试验和EMPULSE试验。其中,EMPACT-MI试验旨在探索恩格列净对伴或不伴糖尿病、曾发生过心肌梗塞的成人患者全因死亡率和因心衰而住院的影响。14EMPULSE试验旨在探索恩格列净对伴或不伴糖尿病、因急性心衰而住院并已稳定的成人患者的影响。15

*复合探索性终点包括慢性透析或肾移植或eGFR(CKD-EPI)持续降低≥40%或eGFR持续15mL/min/1.73m2(对于基线eGFR≥30的患者)或eGFR持续10mL/min/1.73m2(对于基线eGFR30mL/min/1.73m2的患者)。

关于心力衰竭研究11.16

EMPEROR(采用恩格列净治疗慢性心衰患者的结局试验)慢性心衰研究包括两项III期、随机、双盲试验,针对射血分数保留与射血分数降低的成人慢性心衰患者(均包括伴与不伴糖尿病的患者),在接受标准治疗的基础上,研究每日一次恩格列净与安慰剂相比的疗效与安全性。

关于恩格列净

恩格列净(商品名为欧唐静?)是一种口服、每日一次、高选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,也是首个在诸多国家的说明书中包含降低心血管死亡风险数据的2型糖尿病药物。10,11,12恩格列净在中国批准适用于治疗2型糖尿病,配合饮食运动控制,可以单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制。13,14,15EMPA-REGOUTCOME?试验数据显示,恩格列净可诱导体内糖、盐、水代谢的变化,进而降低2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管死亡风险。

关于勃林格殷格翰和礼来

年1月,勃林格殷格翰公司和礼来制药宣布达成合作协议,合作内容包括数类降糖药物的多个品种。基于不同的市场,双方将选择共同推广或单独推广各自为此项合作所提供的药物。这项合作整合了两大专注于患者需求的全球领先制药公司的实力,通过携手合作,两家公司承诺致力于帮助糖尿病患者,并探索解决患者未满足的医疗需求。已经启动临床试验,评估欧唐静?对心力衰竭或慢性肾脏疾病患者的影响。

参考文献

[1]PackerM,AnkerSD,ButlerJ,etal.CardiacandRenalOut

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心衰和房颤常常相伴而行,二者间存在密切联系,存在其中一种疾病时另一种的发病率增加,预后恶化。那么,当心衰遇上房颤时,该如何进行诊断和治疗呢?近日,10位专家在HeartFailRev杂志联合发布的心衰患者房颤管理相关的专家共识给出了解答。

如何在心衰患者中诊断房颤,反之亦然

1.房颤患者的心衰诊断房颤可能会妨碍心衰的诊断,尤其是当左室射血分数(LVEF)保留时,因为这两种情况具有许多共同的诊断特征,包括症状、超声心动图异常(即心房扩大)和钠尿肽水平升高。事实上,近期心衰试验表明,与无房颤患者相比,房颤患者诊断为心衰的利钠肽界值升高。PARAGON-HF试验显示,在房颤患者中诊断HFpEF的NT-proBNP界值为pg/ml,在非房颤患者中则为pg/ml。由于在房颤患者中诊断HFpEF具有一定的挑战性,因此在这类患者中或存在HFpEF诊断不足的风险。大多数有呼吸困难和钠尿肽水平升高的房颤患者可能伴有心衰,因此除证明有其它情况外,均应被视为心衰,因而应仔细探究房颤患者是否存在心衰。在这种情况下,可通过评估舒张功能的指标、左房容积和应变,以及经过房颤校正的利钠肽水平(NT-proBNPpg/ml或BNPpg/ml)来进行心衰诊断。去年,欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭协会(HFA)提出的HFA-PEFF诊断流程或有所帮助。2.心衰患者的房颤诊断在心衰患者中,同样可能低估房颤的发生率,因为房颤高风险患者可能会频繁出现无症状房颤或亚临床房颤。因此,心衰的患者应定期检测房颤。对植入设备记录的心律失常事件进行分析及运用智能手表、智能手机等新技术或有助于房颤诊断。

心律失常的治疗:导管消融时代的心率和节律控制策略

1.心率控制由于心率控制的靶目标在不同学会间有所差异(表1),因此在伴心衰的房颤患者中没有普遍接受的心率靶目标值。与此同时,荟萃分析证据质疑房颤心率较窦性心律对心衰患者预后的重要性。有证据表明,心率并不影响房颤合并心衰患者的预后。对这些患者而言,应用β受体阻滞剂降低心率并没有生存获益。表1不同学会推荐的心率控制靶目标在有更确凿的证据前,在伴房颤的心衰患者中,将心率靶目标设定为<-bpm似乎合理。根据最新的欧洲心律协会(EHRA)指南;在LVEF≥40%的患者中,可选用地尔硫?/维拉帕米、β受体阻滞剂和地高辛进行长期的心率控制;在LVEF<40%的患者中可选用β受体阻滞剂和地高辛进行心率控制,最初可以单药治疗起始,如果必要则再进行两药联合治疗,同时预防心动过缓。2.节律控制部分伴房颤的心衰患者可在房颤消融中获益。试验表明,在心衰患者中,许多因素可确定房颤消融的潜在应答者,如非缺血性病因、LVEF≥35%、左房纤维化程度<10%。年龄较低、近期房颤发作、无明显的左心房扩张或左室纤维化以及合并症等也为提出的相关因素,但尚无证据证实。正在进行中的多项研究或提供相关信息,我们拭目以待。通常来讲,继发于可逆因素的房颤患者,有明显诱因者或优化心率控制或心衰治疗后仍有症状的患者,可考虑进行节律控制策略。

房颤伴心衰患者的抗栓治疗

1.房颤合并心衰患者的血栓栓塞风险心衰通常被认为是一种高凝状态,其为房颤血栓栓塞的危险因素,在CHA2DS2-VASc评分中占1分。实际上,大量证据表明,心衰可显著增加房颤患者的卒中及全身性栓塞风险。PARADIGM-HF和ATMOSPHERE试验的二次分析表明,与持续性房颤相比,阵发性房颤患者(通常误认为其卒中风险较低)因心衰住院或卒中的风险更高。除房颤类型外,心衰发生的最初阶段(尤其是心衰诊断后的前30天),房颤患者的卒中风险也更高。相反,进行适当抗凝治疗的房颤合并心衰患者的血栓栓塞风险似乎与未合并心衰患者相当。在房颤患者中进行的直接口服抗凝药(DOAC)相关的荟萃分析(4项)显示,有无心衰的抗凝治疗患者的卒中或全身性栓塞风险没有差异。现实世界证据显示,房颤伴心衰患者的出血风险与无心衰患者相当。此外,上述DOAC相关的荟萃分析显示,与无心衰患者相比,伴心衰的房颤患者的颅内出血和任意出血发生率更低。2.房颤伴心衰患者的血栓风险预测欧洲指南建议,CHA2DS2-VASc评分≥1分的房颤患者进行口服抗凝治疗,除外1分由女性所致。有趣的是,利用CHA2DS2-VASc评分预测心衰患者的血栓栓塞风险或并不准确。心衰伴房颤患者的平均评分随LVEF平行增加,在HFrEF患者中为4.1分,在LVEF为50%-60%的HFpEF患者中为4.5分,在LVEF60%的HFpEF患者中为4.7分。随着LVEF的增加,卒中的年发生率降低,且在HFrEF患者中更为明显。因此,LVEF最高的心衰患者的CHA2DS2-VASc评分最高,但卒中风险最低。这一发现或可解释为什么HFpEF患者的高龄和合并症的概率较高。然而,来自NCDRPINNACLE-AF注册试验的最新证据表明,作为房颤患者的危险因素,HFpEF可能未被充分认识,从而导致患者的抗凝率降低。CHA2DS2-VASc及其它血栓栓塞风险评分的变量组合不仅是卒中和全身性栓塞的危险因素,也是心衰和房颤的危险因素,不一定与房颤血栓形成的发病机制相关。在此背景下,有人建议使用与房颤血栓栓塞相关的更具致病性的其它因素来预测血栓栓塞风险,包括心房形态、功能和生物标志物。总体而言,无论潜在的收缩功能、血栓栓塞风险评分或其它血栓栓塞危险因素如何,在房颤伴心衰患者中均建议合理地使用口服抗凝药进行治疗。除此之外,在进行抗凝治疗时,还应考虑心衰合并症(如慢性肾病、冠状动脉疾病与急性冠脉综合征、结构性心脏病、癌症)对抗凝治疗策略的影响。表2伴肾功能不全的心衰合并房颤的DOAC剂量推荐注:绿色表示可以安全使用,*色表示谨慎使用;红色表示禁忌3.房颤伴心衰患者的抗凝治疗现状全球及地方性证据表明,在房颤患者中,与华法林相比,DOAC的处方率低与心衰诊断相关。GARFIELD-AF试验表明,心衰是促使房颤患者处方华法林而非DOAC的因素之一(OR=0.81)。来自巴尔干地区的7个国家的房颤管理数据显示,心衰与DOAC的使用呈负相关(OR=0.65)。希腊单中心注册研究(房颤住院患者)显示,13%的房颤伴心衰患者在出院时未处方口服抗凝药,其中一半患者为卒中高风险。另一项希腊研究显示,在例因心衰或房颤住院的患者中,43%的心衰和房颤患者进行DOAC治疗,33%的患者接受华法林治疗,其余患者接受低分子肝素或不进行抗凝治疗。在心衰和房颤患者中,除DOAC的处方率低于预期外,来自不同研究的证据表明,心衰患者的血栓栓塞风险较高,且与DOAC的不恰当剂量独立相关(DOAC的剂量不足或可影响其疗效)。

房颤伴心衰患者的心衰处理

在心衰伴房颤患者中,心衰的治疗一般也遵循普通心衰患者的指南建议。然而,在房颤发生过程中,某些治疗方法的疗效可能会发生改变。既往荟萃分析表明,β受体阻滞剂可能对房颤伴HFrEF患者的预后无影响。近期的荟萃分析(纳入LVEF全谱的心衰患者)显示,在基线时为窦性心律的患者中,β受体阻滞剂可改善HFrEF和HFmrEF患者的LVEF,降低全因和心血管死亡率;但在HFpEF患者中并无此获益。研究同样表明,在房颤的患者中,尽管β受体阻滞剂可改善HFrEF和HFmrEF患者的LVEF(在HFpEF患者中无此疗效),但对患者的生存和LVEF分类无影响。与之相比,PARADIG-HF试验(与依那普利相比)显示,无论HFrEF患者是否伴有房颤,沙库巴曲/缬沙坦(Sacubitril/Valsartan)均可降低患者的心血管死亡和心衰住院风险。钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是目前正在研究中的潜在心衰治疗方法。EMPA-REGOUTCOME试验的二次分析显示,empagliflozin可显著降低房颤和非房颤患者的全因死亡、心血管死亡、心衰住院及新发或肾病恶化风险。在器械治疗方面,尚无足够的证据证明心脏再同步治疗(CRT)在有房颤和其他适应证的HFrEF患者中的疗效(尽管有最佳的药物治疗,但仍有持续症状,LVEF≤35%,QRS持续时间≥ms)。ESC指南建议,在HFrEF伴房颤患者中使用CRT进行治疗;如果患者的双心室捕获率高或预计患者可恢复窦性心律,则上述指征为IIa,B类推荐。相比之下,在伴高度房室传导阻滞(需要进行心室起搏)或尽管使用药物控制心率但持续心室率仍较高(bpm)的进行房室结消融的HFrEF患者中,CRT可能比传统的右心室起搏更为可取。在植入埋藏式心脏复律除颤器(ICD)或心脏再同步除颤器(CRT-D)的患者中,房颤诱发的不适当电击可能是面临的一个问题。此外,目前,在心衰和房颤之间仍有几个问题有待解决,如表3。表3心衰患者在房颤治疗中存在的问题

结论

心衰伴房颤患者的拟议管理策略,如图2所示。对仅确诊房颤或心衰的患者,应仔细并定期检查是否合并另一种疾病。除外禁忌患者(例如肌酐清除率15ml/min),心衰伴房颤患者均应起始DOAC进行抗凝治疗,并根据指南推荐进行心衰优化治疗。图1心衰和房颤患者治疗的建议医脉通摘译自:FarmakisD,ChrysohoouC,GiamouzisG,etal.Themanagementofatrialfibrillationinheartfailure:anexpertpanelconsensus.HeartFailRev.;10.7/s---0.

原文请见“阅读原文”

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