专题笔谈射血分数保留心力衰竭的新认识 [复制链接]

中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：周京敏，李福海

作者单位：医院

引用本文：周京敏，李福海.射血分数保留心力衰竭的新认识[J].中国实用内科杂志,,40(12):-.

周京敏，教授、主任医师、博士生导师，医院心内科副主任。中国医师协会心血管内科医师分会第五届委员会心力衰竭学组副组长，第九、十届中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长，上海医学会心血管病专科分会第十、十一届委员会委员兼秘书，中国心力衰竭中心执行主席。主要专业方向为心力衰竭。

正文如下

心力衰竭（简称心衰）是心血管疾病的终末阶段，是心血管疾病的“最后战场”。按左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF），心衰可分为射血分数减低的心衰（heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF）（LVEF40%）、射血分数中间值的心衰（heartfailurewithmid-rangeejectionfraction，HFmrEF）（40%≤LVEF50%）以及射血分数保留的心衰（heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF）（LVEF≥50%）。其中，HFpEF是近年来备受重视的心衰类型，对其患病率、发病机制、诊断和治疗均有了新的认识。

1　流行病学

以往报告认为HFpEF的患病率和HFrEF相当，但随着人口老龄化，特别是高血压、糖尿病、肥胖患病人口的增加，HFpEF患病率有增长的趋势。美国的一项研究显示，从年到年，HFpEF占比从45%增加到55%[1]。日本的一项研究显示，住院患者中，HFpEF的占比从—年间的50.6%增加到了—年间的68.7%[2]。这些数据显示HFpEF正成为当前重要的心衰类型。年中国心衰中心的数据显示住院心衰患者中HFrEF、HFmrEF和HFpEF的比例分别为36%、23%和41%，而HFpEF的患者以女性更多、年龄更大，且伴有更多的合并症，如高血压、心房颤动等[3]。

以往研究认为HFpEF的预后和HFrEF一样恶劣，5年生存率约50%。近来有研究显示，HFpEF的生存率较HFrEF要高，如一项来自新西兰的纳入例患者的研究，校正了患者的年龄、性别和相关合并症后，发现生存率和LVEF相关，在LVEF60%的患者，LVEF越低，生存率越低[4]。这一认识的改变对HFpEF研究的样本量估算有重要作用。

2　发病机制

以往认为，心室舒张功能不全是HFpEF的主要发病机制，故一度有“舒张性心衰”的提法。但随着对HFpEF研究的深入，这一提法已被摒弃。目前认为舒张功能障碍与HFpEF不是同一概念。舒张功能障碍指左心室舒张期松弛、充盈或扩张功能异常，是心室的机械特性出现异常，也是临床上的普遍现象，可以是人体正常衰老的一部分，因此也见于很多无HFpEF的人。HFpEF指LVEF正常但存在临床心衰的体征和症状，发病机制复杂，虽然舒张功能障碍在发病中有重要作用，但另外的机制可能更为重要。

2.1　左心室收缩功能　虽然HFpEF患者的LVEF和大部分收缩功能指标都正常或接近正常，然而LVEF是重复性较差且非特异性的收缩功能指标。有研究表明，与年龄匹配的健康对照和无症状高血压患者相比，HFpEF患者的收缩功能是降低的且与其不良结局密切相关[5]。也有研究发现在静息时相对轻微的收缩功能异常会在运动时变得更为严重，从而使心脏在应激时不能正常地增强收缩功能，从而导致心衰的症状[6]。

2.2　肺动脉高压和右心室功能障碍　70%~80%的HFpEF患者会出现肺动脉高压，20%~35%会出现右心室功能障碍[7]。右心室功能障碍似乎好发于LVEF更低、肺动脉高压更严重的患者，以及合并心房颤动的患者。

2.3　内皮功能障碍与炎症　肥胖、胰岛素抵抗、高血压和衰老是HFpEF的常见共存疾病，这些共存疾病使内皮功能障碍，导致系统性炎症。炎症则通过一系列反应导致心脏舒张功能不全，如增强转化生长因子-β导致心肌纤维化、一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-蛋白激酶G（NO-sGC-PKG）通路受损导致肌联蛋白僵硬、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）增强使心肌细胞不稳定物质清除作用下降等。HFpEF患者内皮细胞功能障碍的程度更重与心衰症状更严重、运动能力更差和心血管事件发生率更高相关[8]。

2.4　其他　HFpEF患者常有动脉僵硬度增加和主动脉顺应性降低、心脏变时性功能不全、骨骼肌异常、微血管密度改变、脂肪含量及分布改变和氧化代谢改变等。

3　HFpEF的治疗

以往研究未能证实药物治疗可改善HFpEF的预后。这些研究包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-convertingenzymeinhibitor，ACEI）的PEP-CHF研究，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptorblocker，ARB）的Ⅰ-PRESERVED和CHARM-preserve研究，醛固酮受体拮抗剂的TOPCAT研究，β-受体阻滞剂的OPTIMIZE-BB研究和J-DHF研究，洋地*药物的DIG研究，伊伐布雷定的EDIFY研究，西地那非的RELAX研究，硝酸酯类药物的NEAT研究以及无机硝酸盐类药物的IN-DIE研究均未证实能降低HFpEF的住院率、病死率或运动耐量。因此，很长时间来，HFpEF的治疗主要是对症治疗和合并症的治疗。

3.1　沙库巴曲缬沙坦　沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲和缬沙坦1∶1等摩尔的结晶体，在体内分解成沙库巴曲和缬沙坦而发挥作用。沙库巴曲抑制中性内切酶的活性。该酶除可降解利钠肽系统（NPs）外，也对血管紧张素（Ang）Ⅰ、AngⅡ、内皮素-1（ET-1）和缓激肽的降解发挥作用，因此单纯抑制中性内切酶既可以升高扩血管物质（NPs、缓激肽），也可以升高收缩血管物质（AngⅡ，ET-1），临床上单纯抑制中性内切酶并不能发生血压降低、心衰预后改善的作用。沙库巴曲缬沙坦的组合可以从机制上实现互补，可以在扩血管物质如NPs水平升高的基础上，拮抗收缩血管物质，如AngⅡ的作用，从而发挥降低血压、利钠排尿和改善心衰预后的作用。PARADIGM研究显示，在HFrEF患者中，沙库巴曲缬沙坦能较依那普利更好地改善预后，并成为HFrEF治疗的重要基石[9]。

PARAGON研究是年公布的一项评价沙库巴曲缬沙坦对HFpEF的有效性和安全性的研究[10]。该研究纳入例患者，发现在沙库巴曲缬沙坦组例患者中发生了次主要事件（因心衰住院和心血管原因死亡），在缬沙坦组例患者中发生次主要事件（RR0.87，95%CI0.75~1.01）。沙库巴曲缬沙坦组死于心血管病的发生率为8.5%，缬沙坦组为8.9%（HR0.95，95%CI0.79~1.16）；心衰住院总人数分别为例和例（RR0.85，95%CI0.72~1.00）。在沙库巴曲缬沙坦组患者中，心功能NYHA等级提高了15.0%，缬沙坦组提高了12.6%（OR1.45，95%CI1.13~1.86）；肾功能恶化分别为1.4%和2.7%（HR0.50，95%CI0.33~0.77）。8个月时堪萨斯城心肌病评分（KCCQ）的平均变化为沙库巴曲缬沙坦组高1.0分（95%CI0.0~2.1）。在12个预先设定的亚组中，在低LVEF组别和女性组别中沙库巴曲缬沙坦组效果显著。虽然该研究的结论是沙库巴曲缬沙坦没有显著减少HFpEF患者的死亡和心衰总住院率的复合终点，但低LVEF组别和女性组别事件得到了显著下降。

PARAGON研究的后续研究发现，沙库巴曲缬沙坦治疗组血清N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平和肌钙蛋白（TNT）水平均较缬沙坦组显著降低，提示沙库巴曲缬沙坦更好地降低心腔内负荷，更好地保护心肌细胞损害。这也是沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF的重要机制。

PARALLAX研究是年公布的研究，其背景是在日常临床实践中，并非所有HFpEF患者都接受ARB治疗，部分患者接受ACEI治疗，也有些患者根本不接受肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗[11]。因此，PARALLAX试验比较沙库巴曲缬沙坦与最佳个体化治疗（可能是依那普利、缬沙坦或安慰剂）的效果；该研究纳入例年龄≥45岁LVEF40%的患者，随机接受沙库巴曲缬沙坦或RAS药物（如果没有服用RAS抑制剂，则使用依那普利、缬沙坦或安慰剂），纳入患者平均年龄73岁，51%为女性，基线时平均LVEF56%；结果显示，治疗12周时，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者NTproBNP较最佳个体化治疗的患者显著降低16.4%（P0.），且这一差异在第4周即达显著，并一直维持至随访结束；该研究最大的亮点是沙库巴曲缬沙坦治疗组相较对照治疗组显著降低首次心衰住院风险51%（P=0.）和心衰住院或死亡复合事件风险36%（P=0.），并观察到了沙库巴曲缬沙坦组患者的肾功能（估算肾小球滤过率）下降的风险显著降低[11]。该结果进一步拓展了PARAGON研究的结论，为HFpEF使用沙库巴曲缬沙坦提供了更进一步的证据。PARALLAX研究和PARAGON研究一起，开辟了HFpEF治疗的新天地。

3.2　钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）-2抑制剂　SGLT-2抑制剂是一类口服降糖药物，可以作为单药或辅助疗法用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。该药还具有排钠、减重的作用，因而可以降低血压、降低心脏的前后负荷而对心衰产生有益的作用。EMPA-REG研究、CANVAS研究和DECLARE研究均发现该类药物能减少糖尿病患者心衰的发生，不论患者是否具有心衰病史，提示了该类药物治疗心衰的可能性[12-14]。

DAPA-HF研究和EMPEROR-ruduced研究分别证实了在HFrEF患者（不管是否有2型糖尿病）中，达格列净和恩格列净均有改善预后的作用[15-16]。SGLT-2抑制剂在伴或不伴糖尿病HFpEF患者心血管死亡、心衰住院率和死亡率的作用，将在EMPEROR-Preserved研究和DELIVER研究中得到验证[17-18]。

4　结语

HFpEF以患病率高，预后差且以往无明确有效的治疗方法而受到重视。HFpEF的发病机制复杂，涉及到多个方面，包括左心室的舒张功能异常和收缩功能异常、右心室的收缩功能异常、血管内皮功能障碍和炎症、肥胖和胰岛素抵抗等，新近临床研究显示沙库巴曲缬沙坦在HFpEF治疗中发挥重要的作用，可以降低血清中NT-proBNP水平，减少心衰住院率，成为HFpEF治疗的新方向和新方法。

参考文献（略）

实至名归

用者为尚

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